局限性前列腺癌的微創(chuàng)治療進(jìn)展
羅小美①② 綜述 陳繼冰②③ 牛立志②③ [1] 審校
（① 暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣州，510632；②廣州復(fù)大腫瘤醫(yī)院，510665；③廣州復(fù)大腫瘤醫(yī)院，510665）
前列腺癌已成為世界男性最常見的癌癥之一。2013年美國新增前列腺癌患者238590例，因前列腺癌而死亡人數(shù)達(dá)29720例，是男性僅次于肺和支氣管疾病的第二大死因[1]。前列腺根治術(shù)、放射治療、近距離照射、冷凍治療是局限性前列腺癌的主要治療方式。目前很大一部分相對(duì)年輕、低危的前列腺癌患者由于潛在的治療并發(fā)癥等原因不愿意接受手術(shù)、放療等根治性治療；另外，部分患者由于全身情況較差且合并多種內(nèi)科疾病，無法耐受麻醉與手術(shù)；因此，對(duì)患者創(chuàng)傷小、療效佳的微創(chuàng)治療方式成為新的需求。近年隨著相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，近距離照射、冷凍消融、高能聚焦超聲、光動(dòng)力治療、納米刀等以其有效、微創(chuàng)、安全的優(yōu)勢(shì)在治療前列腺癌方面發(fā)揮著越來越大的作用。本文主要就以上幾種微創(chuàng)治療方法展開論述。
1 主要治療
1.1 近距離照射治療
前列腺癌近距離照射包括短暫插植治療和永久粒子種植治療，后者更為常用，即通過三維系統(tǒng)的準(zhǔn)確定位后，將放射源密封后直接放入前列腺內(nèi)種植治療。與前者相比提高了前列腺的局部劑量，減少直腸和膀胱的放射劑量[2] 。根據(jù)美國近距離放射治療學(xué)會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)，單純近距離照射治療前列腺癌的適應(yīng)癥為：①臨床分期為T1-T2a期；②Gleason評(píng)分<6；③PSA<10ng/ml。前列腺體積較大時(shí)，可輔以內(nèi)分泌治療縮小體積。此外，近距離照射還適合于不能耐受前列腺癌根治術(shù)的高齡前列腺癌患者。
上世紀(jì)80年代，Holm首次將I粒子經(jīng)會(huì)陰前列腺穿刺植入治療前列腺癌[3]。隨后近距離照射治療技術(shù)發(fā)展迅速。2011年Sylvester等報(bào)導(dǎo)對(duì)215例局限性前列腺癌患者行單純125I粒子植入治療，隨訪15年，無病生存率為80.4%[4]。2012年Georgakopoulos等研究表明，根治性前列腺切除術(shù)、外放射治療、放射性粒子植入治療三種治療方法中放射性粒子植入在提高生活質(zhì)量方面的優(yōu)勢(shì)尤為突出[5]。2015年Martinez等報(bào)導(dǎo)對(duì)700例前列腺癌患者行125I放射性粒子近距離植入，5、10年總生存率分別為94%、84%；生化無復(fù)發(fā)生存率為95%、85%。該報(bào)告進(jìn)一步證實(shí)了粒子近距離放射治療前列腺癌長期療效好[6]。
膀胱與直腸是前列腺毗鄰的器官，I粒子的植入在殺傷腫瘤的同時(shí)，亦不可避免引起膀胱與直腸黏膜損傷，引起相關(guān)尿道癥狀和直腸并發(fā)癥。泌尿生殖毒性是近距離照射治療后最常見的毒性反應(yīng)，但嚴(yán)重不良反應(yīng)少見[7]。2012年丁海雍等報(bào)導(dǎo)125I放射性粒子植入治療前列腺癌常見并發(fā)癥是尿路刺激癥狀和血尿，而前列腺癌根治術(shù)治療前列腺癌常見尿失禁和血尿，個(gè)別伴有肺部感染[8]。2015年Zuber等報(bào)導(dǎo)對(duì)169例早期前列腺癌患者行125I放射性粒子植入治療，治療后5年生化失敗率為7%；急性直腸炎發(fā)生率20%，尿失禁發(fā)生率約35%[9]。準(zhǔn)確的植入技術(shù)可以最大限度地減少直腸前壁輻射劑量和近距離放射治療相關(guān)的腸道發(fā)病率。
前列腺癌近距離治療的優(yōu)點(diǎn)：適應(yīng)證與前列腺癌根治術(shù)一樣；無絕對(duì)的年齡限制；創(chuàng)傷小，相對(duì)禁忌證少；不需考慮陽痿及尿失禁的發(fā)生；療效可靠，易被患者接受；新輔助內(nèi)分泌治療后，T2c期和部分T3期患者仍可進(jìn)行治療。但放射
性粒子的毒性作用使其前列腺癌治療中應(yīng)用受限?？傮w來說，前列腺癌近距離照射是繼前列腺癌根治術(shù)及外放療外的又一種有望根治局限性前列腺癌的方法。
1.2 冷凍消融
冷凍消融通過冷凍細(xì)胞至-40℃可將前列腺癌組織殺死，并引發(fā)組織的凋亡和炎性反應(yīng)瀑布?xì)[瘤。根據(jù)手術(shù)徑路可分為經(jīng)尿道冷凍術(shù)、經(jīng)腹冷凍術(shù)和經(jīng)會(huì)陰穿刺冷凍術(shù)。最常用的是經(jīng)會(huì)陰穿刺冷凍術(shù)。目前學(xué)術(shù)界還沒有對(duì)前列腺癌冷凍治療適應(yīng)證形成統(tǒng)一觀點(diǎn)?！稓W洲泌尿外科學(xué)會(huì)前列腺癌指南》指出前列腺癌冷凍治療的適應(yīng)證為：①病灶局限于前列腺內(nèi)的患者；②病灶輕微突破前列腺的患者；③前列腺體積應(yīng)該≤40mL（以保證有效的冷凍范圍），如>40 mL的患者應(yīng)該采用新輔助內(nèi)分泌治療使腺體縮?。虎躊SA<20ng/mL；⑤Gleason評(píng)分<7。
2010年Donnelly等報(bào)導(dǎo)對(duì)244例局部前列腺癌患者隨機(jī)分配接受冷凍或外放射治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩個(gè)治療組在3年總生存率和無病進(jìn)展率方面均無明顯差別[10]。2012年Bahn等研究報(bào)導(dǎo)冷凍治療和前列腺根治術(shù)治療單側(cè)性前列腺癌療效相似[11]。2012年Chin等研究報(bào)導(dǎo)與外放射治療相比，冷凍治療局限性前列腺癌8年生化無進(jìn)展生存率更低，總生存率相似[12]。2014年屈峰等對(duì)17例去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者行冷凍消融聯(lián)合多西紫杉醇化療治療，平均隨訪31月，PSA 無進(jìn)展生存率為94.1%，疾病緩解的患者的PSA中位進(jìn)展時(shí)間為54.2周，中位生存期>14個(gè)月[13]。
近期研究冷凍消融還可以用于挽救性治療，其5年無生化復(fù)發(fā)生存率達(dá)到50%-70%[14]。2013年Wenske等對(duì)328例前列腺癌患者行挽救性冷凍治療，其5、10年無病生存率為63%和35%；總生存率為74%和45%[15]。2015年Chang等報(bào)導(dǎo)對(duì)12例局限性復(fù)發(fā)前列腺癌患者采取冷凍治療，治療前后中位PSA值為2.5 ng/ml vs 1.32 ng/ml；隨訪33.5個(gè)月，其中1例出現(xiàn)輕度尿失禁，1例出現(xiàn)尿道脫落，2例出現(xiàn)一過性陽痿[16]。
冷凍治療前列腺癌可引起性功能降低[17]。勃起功能障礙是前列腺癌冷凍治療最主要的并發(fā)癥，有研究報(bào)導(dǎo)采用第三代冷凍系統(tǒng)，術(shù)后勃起障礙的發(fā)生率在87%~88%之間[18]。隨著冷凍技術(shù)的改進(jìn)，直腸尿道瘺形成的發(fā)生率下降。其它的并發(fā)癥有組織脫落、尿失禁、尿儲(chǔ)留等。2014年Marien等報(bào)導(dǎo)冷凍治療與高能聚焦超聲相比副反應(yīng)發(fā)生率較少，但反應(yīng)較嚴(yán)重，約15%-40%出現(xiàn)勃起功能障礙，尿失禁發(fā)生率約1%-10%；約60%-94%前列腺癌患者經(jīng)冷凍治療后活檢無復(fù)發(fā)[19]。
與其他局部治療方式相比，冷凍在前列腺癌治療中體現(xiàn)了顯著的臨床療效。冷凍消融可以實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)冷凍溫度，控制冷凍冰球大小，控制壞死區(qū)域；根據(jù)個(gè)體情況可單根或多根探針同時(shí)使用，可重復(fù)治療。但冷凍消融可引起性功能較低，不適用于對(duì)性功能要求較高的患者；術(shù)中不能燒灼探針經(jīng)過的孔道，增加了出血、腫瘤播散的風(fēng)險(xiǎn)，且治療時(shí)間延長、成本較高。隨著冷凍設(shè)備的改進(jìn)和技術(shù)的提高，冷凍治療局限性前列腺癌越來越受大眾青睞，應(yīng)用前景廣闊。
2 試驗(yàn)性局部治療
2.1 高能聚焦超聲（High—intensity focused ultrasound，HIFU）
HIFU是通過體外發(fā)射高能超聲波，在體內(nèi)將超聲波能量聚焦在選定的臟器組織區(qū)域內(nèi)，使溫度高于65℃使腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死。自1996年Gelet等首次使用HIFU治療前列腺癌[20]起，HIFU開始逐漸應(yīng)用于治療前列腺癌。HIFU適用于低危及中危局限性前列腺癌患者。目前HIFU治療能在門診完成，已被申請(qǐng)作為局限性前列腺癌的一線治療，也可作為放療失敗患者的挽救性療法。
許多研究已證實(shí)HIFU對(duì)局限前列腺癌有較好的控制率。2012年Sung等報(bào)導(dǎo)對(duì)157例前列腺癌患者行HIFU治療，總體生化復(fù)發(fā)率為59.5%，中位生化復(fù)發(fā)時(shí)間為13.8個(gè)月；低危、中危和高危組5年生化無復(fù)發(fā)生存率分別為66.3%、40.2%和21.0% [21]。2013年Ganzer等報(bào)導(dǎo)應(yīng)用HIFU治療538例局限性前列腺癌，治療后19.9周患者平均PSA值為0.4μg/L；低危、中危和高危組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率分別為0.4%、5.7% 和15.4%[22]。2015年Uchida等報(bào)導(dǎo)對(duì)918例前列腺癌患者行HIFU治療， 5年總體活檢陰性率為87.3%；10年總體生存率和癌癥特異性生存率分別為89.6%和97.4%；其中相關(guān)并發(fā)癥尿道狹窄、附睪炎、尿失禁和尿道直腸瘺發(fā)生率分別為19.7%、6.2%、2.3%和0.1%[23]。近年研究認(rèn)為HIFU也可用于挽救治療。2012年Asimakopoulos等對(duì)19例前列腺癌根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)的患者行HIFU治療，治療后17例患者血清PSA值≤0.1 ng/mL，隨訪48個(gè)月，生化復(fù)發(fā)失敗率為52.6%[24]。HIFU在控制腫瘤發(fā)展方面效果較好，副作用小，與根治術(shù)相比嚴(yán)重并發(fā)癥較少[25]。
HIFU在消融過程中可同時(shí)成像，消融范圍精確，并發(fā)癥少、無劑量限制、可重復(fù)治療；聯(lián)合內(nèi)分泌治療、放療或化療等進(jìn)行綜合性治療，可改善高風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌或晚期腫瘤的治療效果。但HIFU作為一項(xiàng)新技術(shù)，在臨床應(yīng)用中仍存在一些問題。如在治療時(shí)不能進(jìn)行無創(chuàng)性實(shí)時(shí)測(cè)溫，導(dǎo)致治療過程中無法明確靶區(qū)的治療溫度，不能完全殺死腫瘤細(xì)胞，而造成靶區(qū)內(nèi)癌細(xì)胞殘留，引起腫瘤復(fù)發(fā)。此外，HIFU在前列腺癌的治療方面尚無公認(rèn)的治療規(guī)范和療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，在臨床研究方面還缺少劑量與療效的關(guān)系、大樣本隨機(jī)對(duì)照研究和遠(yuǎn)期臨床療效觀察。
2.2 血管靶向光動(dòng)力治療（Vascular-targeted photodynamic therapy，VTP）
VTP作為治療治療局限性前列腺癌的一種手段越來越多地受到關(guān)注。VTP是指將光敏劑經(jīng)靜脈導(dǎo)入，然后通過局部激光照射活化誘導(dǎo)腫瘤壞死。目前正在研究中的光敏劑Tookad（WST09）及其水溶衍生物WST11[26]。
2013年Barret 等對(duì)23例局限性前列腺癌患者采取VTP治療，治療前中位PSA為6.1 ng/ml，治療后3、6、12月中位PSA為3.1、2.9、2.7 ng/ml，無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生[27]。
VTP對(duì)腫瘤細(xì)胞具有相對(duì)選擇性和組織特異性，但由于激光照射深度不足，照射強(qiáng)度不均勻，引起的細(xì)胞壞死也不一致，因此VTP治療前列腺癌仍在試驗(yàn)階段。
2.3 射頻消融（Radiofrequency ablation，RFA）
RFA是把電能充分地轉(zhuǎn)化為熱能，通過提升靶組織的溫度，產(chǎn)生凝固性壞死，以實(shí)現(xiàn)對(duì)病灶的滅活；由于高溫啟動(dòng)機(jī)體特異性T淋巴細(xì)胞，引起繼發(fā)性抗腫瘤免疫，有利于機(jī)體清除腫瘤細(xì)胞。
2006年P(guān)atriar等研究表明，組織內(nèi)腫瘤射頻消融治療前列腺癌5分鐘可使腫瘤組織產(chǎn)生凝固性壞死，該作者認(rèn)為組織內(nèi)腫瘤射頻消融治療是安全有效，可重復(fù)，可控制的[28]。2013年林新等對(duì)30例前列腺癌患者在CT的引導(dǎo)下行多極射頻消融術(shù)進(jìn)行治療，結(jié)果示顯效53.3%、有效26.7%、穩(wěn)定20.0%，治療后有發(fā)熱、血尿、局部血腫與尿路刺激的情況發(fā)生，經(jīng)對(duì)癥治療后均得到緩解。
目前前列腺癌RFA臨床應(yīng)用進(jìn)展較慢，可能與前列腺特殊的解剖位置、并發(fā)癥較大有關(guān)系，此外，射頻在高阻抗的組織中蓄積能量存在難度，影像學(xué)不清晰，易引起腫瘤殘留，周圍組織損傷。目前RFA治療前列腺癌的報(bào)導(dǎo)相對(duì)較少，僅有小樣本的I/11期臨床試驗(yàn)探討了RFA治療前列腺癌的可行性和安全性。其遠(yuǎn)期臨床療效還需大樣本的長期隨訪研究證實(shí)。
2.4 微波熱療
前列腺微波熱療是通過加熱前列腺腫瘤組織到55～7O℃，使腫瘤細(xì)胞殺死，同時(shí)保護(hù)前列腺周圍主要的組織，如直腸、膀胱、尿道。自從2O世紀(jì)80年代起，微波熱療在很多國家被用于腫瘤治療。
早前Sherar等報(bào)導(dǎo)采用微波熱療治療25例局限性前列腺癌復(fù)發(fā)患者，治療過程安全且無明顯并發(fā)癥[29]。曾報(bào)導(dǎo)的并發(fā)癥有膀胱痙攣、出血、尿道損傷、感染等。Shera等報(bào)導(dǎo)在微波熱療后，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。微波熱療不會(huì)引起逆向射精，并且可以將治療后勃起障礙的風(fēng)險(xiǎn)最小化[30]。
微波熱療治療前列腺癌報(bào)導(dǎo)較少，暫不能對(duì)其安全性和有效性作出評(píng)價(jià)，仍有待進(jìn)一步臨床研究。
2.5 納米刀
納米刀也稱不可逆電穿孔（Irreversible Electroporation，IRE），是通過電極探針釋放微秒級(jí)的高壓脈沖擊穿腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜上形成納米級(jí)不可逆的微穿孔，造成腫瘤細(xì)胞凋亡瓦解，凋亡后的腫瘤所在區(qū)域逐漸被正常組織取代，從而恢復(fù)正常機(jī)能。納米刀已經(jīng)率先在美國得到FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床取得良好效果，歐洲也開始使用，近來香港中文大學(xué)醫(yī)院，臺(tái)大醫(yī)院都分別開展了地區(qū)首例納米消融治療肝腫瘤的臨床應(yīng)用。
2011年Brausi等首次報(bào)導(dǎo)在11例低風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌患者中行IRE試驗(yàn)安全性研究，治療后無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，急性尿潴留1例，一過性尿失禁3例；治療后1、3、6、19個(gè)月平均PSA值分別為3.5、2.9、3.3和3.12 ng/mL；前列腺活檢陰性8例[31]。2014年Valerio等報(bào)導(dǎo)對(duì)34例前列腺癌患者行IRE，術(shù)后95%的患者保留了性功能，沒有三級(jí)及以上并發(fā)癥發(fā)生，證實(shí)IRE治療前列腺癌有助于提高泌尿生殖功能，毒性低[32]。同年Van den Bos等報(bào)導(dǎo)IRE消融治療前列腺癌安全有效，IRE可以有效地殺死腫瘤細(xì)胞和保護(hù)周圍組織和重要結(jié)構(gòu)[33]。納米刀依賴電能消融組織，可誘發(fā)動(dòng)作電位，導(dǎo)致肌張力增高及心律失常等，因此需在全身麻醉狀態(tài)下配備心臟同步器進(jìn)行治療。
相比射頻消融及冷凍消融治療腫瘤，IRE有如下優(yōu)點(diǎn)：①治療時(shí)間短，3公分腫瘤納米消融不超過5分鐘。②IRE不依賴溫度變化，治療區(qū)域的重要組織不會(huì)受到誤傷。③治療徹底，治療區(qū)域清晰，全程可以實(shí)時(shí)監(jiān)控。④治療區(qū)域的組織可以在短時(shí)間內(nèi)被正常細(xì)胞替代從而恢復(fù)正常組織功能[34]。IRE相比射頻消融及冷凍消融，在靠近肝門腫瘤，胰腺腫瘤，貼近腸道尿道及膀胱的腫瘤方面有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。
3 小結(jié)
經(jīng)過多年的發(fā)展，前列腺近距離照射、冷凍消融等治療技術(shù)已較為成熟，應(yīng)用較廣，但各有優(yōu)缺點(diǎn)，并發(fā)癥不同，適合不同需求的患者。高能聚焦超聲、血管光動(dòng)力、納米刀等治療前列腺癌目前研究結(jié)果令人欣喜，但仍需大量的臨床研究進(jìn)一步發(fā)展完善。射頻、微波在前列腺癌研究發(fā)展較慢，應(yīng)用受限。隨著相關(guān)技術(shù)及設(shè)備的不斷發(fā)展，前列腺癌的微創(chuàng)治療有著廣闊的發(fā)展前景，但仍還存在著較多問題亟待解決。單純微創(chuàng)治療療效是有限的，聯(lián)合內(nèi)分泌治療、放療或化療等綜合治療有望提高局限性前列腺癌的治療效果。
參考文獻(xiàn)
略
廣州復(fù)大腫瘤醫(yī)院“3C+P”治療模式智能抗前列腺癌
牛立志智慧抗癌 實(shí)現(xiàn)菲律賓將軍愛情健康雙豐收
2015年3月15日，廣州復(fù)大腫瘤醫(yī)院院長牛立志博士因應(yīng)邀出席菲律賓會(huì)議，這也許就是緣分，在途中竟偶遇他之前醫(yī)治過的病人和他太太。這位病人不是一般人，而是菲律賓的一位將軍。牛立志博士和他們短聚，看著眼前容光煥發(fā)的兩人，深深地為他們這段佳偶天成祝福...
兩年前，菲律賓將軍來復(fù)大腫瘤醫(yī)院的決心與理由
兩年前，將軍很不幸地患上前列腺癌，情況已經(jīng)非常嚴(yán)重，四處求醫(yī)但沒有醫(yī)院能夠收治他。經(jīng)過多方打聽到中國廣州的復(fù)大腫瘤醫(yī)院，他了解到復(fù)大腫瘤醫(yī)院一些相關(guān)信息：第一，“3C+P”治療模式可使70%左右中晚期癌癥，包括已做常規(guī)治療而無效，或復(fù)發(fā)的患者，得以改善或長期生存，有的近乎“治愈”;第二，復(fù)大腫瘤醫(yī)院以“真實(shí)的技術(shù)”和“真誠的服務(wù)”，吸引了國內(nèi)外癌癥患者;全世界76個(gè)國家的患者前來就診，住院病人70%以上來自東南亞、中東、西歐、北美等地區(qū)。他看中了這兩點(diǎn)，不畏千辛萬苦地找到復(fù)大腫瘤醫(yī)院，希望為自己治療。
“3C+P”治療模式讓將軍成功抗擊前列腺癌
萬分驚訝下，復(fù)大腫瘤醫(yī)院總院長徐克成教授和牛立志博士即刻為將軍商討治療方案，在牛立志領(lǐng)導(dǎo)的醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)下，采用“3C+P”治療模式為其治療。針對(duì)性強(qiáng)及個(gè)體化的治療方案，讓將軍的病人很快得到控制。出院之際將軍不停地盛贊復(fù)大腫瘤醫(yī)院是他第二次生命的始源地，同時(shí)也非常感謝復(fù)大腫瘤醫(yī)院杰出的專家團(tuán)隊(duì)。他盛情邀請(qǐng)徐克成教授以及牛立志博士來菲律賓做客。
牛立志博士談到這次與將軍見面情景，他說，“和將軍他們相談甚歡，將軍他已經(jīng)80多歲了，一時(shí)間我竟認(rèn)不出他來，顯得比之前越發(fā)年輕了，容光煥發(fā)，更值得高興的是，將軍所有的身體檢查均顯示正常!將軍恢復(fù)得這么神速，還真多虧他身邊有位細(xì)心、慈愛、善良的紅顏知己?！?/p>
在這兩年的時(shí)間里面，將軍愛情健康雙豐收，將軍說道，“活到這把年紀(jì)，健康有了，愛情也有了，人生沒有遺憾了。這一切真是多虧復(fù)大腫瘤醫(yī)院和牛立志博士你啊。要不是你們的醫(yī)術(shù)醫(yī)德，很有可能就已經(jīng)早走了，非常感激你們...”
牛立志博士在會(huì)議上偶遇菲律賓將軍夫婦
廣州復(fù)大腫瘤醫(yī)院“3C+P”治療模式治療效果
近十年來，復(fù)大腫瘤醫(yī)院采用國際最新抗癌理念，將世界醫(yī)學(xué)難題——中晚期惡性腫瘤作為主要治療對(duì)象，以延長患者壽命、改善患者生活質(zhì)量作為主要目標(biāo)，重點(diǎn)開展以氬氦冷凍消融治療(CSA)、微血管介入療法(CMI)、聯(lián)合免疫療法(CIC)和個(gè)體化應(yīng)用(P)為復(fù)大腫瘤醫(yī)院主導(dǎo)的“3C+P”治療模式。其中氬氦冷凍消融治療腫瘤方面上，例數(shù)字列世界第一;在治療中央型肺癌、巨大肝癌和胰腺癌方面，廣州復(fù)大腫瘤醫(yī)院有著突出的成就，多次獲國內(nèi)外大獎(jiǎng)。
復(fù)大腫瘤醫(yī)院倡導(dǎo)的“3C+P”治療模式
