神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，(neuroendocrine tumors)，為一種腎上腺起源的腫瘤，是新生兒最常見的癌癥，其中32%新生兒患者伴發(fā)皮膚轉(zhuǎn)移癌，其他年齡組3%伴發(fā)皮膚轉(zhuǎn)移癌。在老年患者中類癌腫瘤偶爾轉(zhuǎn)移到皮膚上支氣管類癌為最常見的轉(zhuǎn)移到皮膚上的原發(fā)性腫瘤，細(xì)胞癌常局部復(fù)發(fā)并轉(zhuǎn)移到包括皮膚在內(nèi)的遠(yuǎn)隔部位。甲狀腺癌轉(zhuǎn)移到皮膚上，男性為10%，女性少見。
神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤
（Neuroendocrine tumor，NET）
神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤被定義為高分化（well-differentiated）的神經(jīng)內(nèi)分泌新生物，腫瘤細(xì)胞形態(tài)類似正常腸內(nèi)分泌細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞排列具有類器官特點(diǎn)，如巢狀、小梁狀或腦回狀等。表達(dá)常見的神經(jīng)內(nèi)分泌分化標(biāo)志物（通常彌漫和高表達(dá)嗜鉻粒蛋白A和突觸素），根據(jù)不同發(fā)病部位可有相應(yīng)激素表達(dá)（通常是高表達(dá)而不需要彌漫表達(dá)）。光鏡下顯示輕至中度的核異形性以及較低的核分裂數(shù)（<20/10HPF）；根據(jù)組織學(xué)和增殖指數(shù)確定G1和G2。這一定義涵蓋了在2000年WHO分型中的 “類癌（Carcinoid tumor）”。
神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一組起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤。它不是我們平時(shí)所認(rèn)識(shí)的單一的某一種腫瘤，而是一大類腫瘤的總稱。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可發(fā)生于全身許多器官和組織，根據(jù)原發(fā)腫瘤部位的不同，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可分為前腸（胸腺、食道、肺、胃、胰腺、十二指腸）、中腸（回腸、闌尾、盲腸、升結(jié)腸）和后腸（遠(yuǎn)端大腸和直腸），其中胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最常見。
神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 - 早期癥狀
有功能性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤常表現(xiàn)為過量分泌腫瘤相關(guān)物質(zhì)引起的相應(yīng)癥狀。
1、類癌綜合征：突發(fā)性或持續(xù)性頭面部、軀干部皮膚潮紅，可因酒精、劇烈活動(dòng)、精神壓力或進(jìn)食含3-對(duì)羥基苯胺的食物如巧克力、香蕉等誘發(fā);輕度或中度的腹瀉，腹瀉并不一定和皮膚潮紅同時(shí)存在，可能與腸蠕動(dòng)增加有關(guān)，可伴有腹痛;類癌相關(guān)心臟疾病，如肺動(dòng)脈狹窄、三尖瓣關(guān)閉不全等;其它癥狀如皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、糙皮病等，偶見皮炎、癡呆和腹瀉三聯(lián)征。
2、胃泌素瘤常表現(xiàn)為Zollinger-Ellison綜合征，腹痛腹瀉常見，呈間歇性腹瀉，常為脂肪痢，也可有反復(fù)發(fā)作的消化性潰瘍。
3、胰島素瘤的臨床癥狀與腫瘤細(xì)胞分泌過量的胰島素相關(guān)，特征性表現(xiàn)是神經(jīng)性低血糖癥，常見于清晨或運(yùn)動(dòng)后，其它還有視物模糊，精神異常等表現(xiàn)。
4、胰高血糖素瘤常伴有過量的胰高血糖素分泌，典型表現(xiàn)是壞死性游走性紅斑伴有貧血以及血小板減少，大約半數(shù)患者可有中度糖尿病表現(xiàn)，還可能有痛性紅舌、口唇干裂、靜脈血栓、腸梗阻及便秘等表現(xiàn)。
5、VIP瘤典型癥狀是Verner-Morrison綜合征，即胰性霍亂綜合征，表現(xiàn)為水樣腹瀉、低鉀血癥、胃酸缺乏癥和代謝性酸中毒。
無(wú)功能性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤常缺乏典型的臨床表現(xiàn)，就診時(shí)往往已經(jīng)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。
神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤較罕見，在全部惡性腫瘤中的比例不足1%，多發(fā)生于胃、腸、胰腺，在這類腫瘤中最常見的是類癌，其發(fā)生率大約為2.5/100000，占全部胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的50%，根據(jù)起源的部位不同，可將類癌分為前腸（肺、支氣管及直到空腸的上部胃腸道）、中腸（回腸和闌尾）和后腸（直腸），此類腫瘤可發(fā)生于整個(gè)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，但最常見的累及部位是胰腺。
胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤
神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 - 臨床表現(xiàn)
1、臨床上短期(6～12個(gè)月)出現(xiàn)迅速增長(zhǎng)的腫瘤結(jié)節(jié)分布在原發(fā)腫瘤手術(shù)區(qū)域附近或相應(yīng)淋巴引流區(qū)域的皮膚，且其組織病理形態(tài)與原發(fā)腫瘤有相似性特別是具有多發(fā)性或多灶性瘤灶特征時(shí)，更應(yīng)考慮為皮膚轉(zhuǎn)移性癌腫。
2、皮膚或皮下脂肪血管或淋巴管內(nèi)找到瘤栓癌腫分布構(gòu)型呈底寬上窄梯形式，一般不與表皮相連，瘤細(xì)胞周圍極少有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，無(wú)汗腺導(dǎo)管角質(zhì)護(hù)膜分化等，常屬轉(zhuǎn)移性皮膚腫瘤的特征。
3、借助免疫組化標(biāo)記有助于區(qū)別。例如，原發(fā)于汗腺來(lái)源腫瘤GCDFP-15陽(yáng)性，而前列腺及甲狀腺轉(zhuǎn)移到皮膚的腫瘤分別為PSA及TG陽(yáng)性此外，在臍腹的轉(zhuǎn)移性皮膚結(jié)節(jié)必須除外子宮內(nèi)膜異位或種植性結(jié)節(jié)還應(yīng)與卵黃囊或臍尿管胚胎殘留作區(qū)別。
4、神經(jīng)母細(xì)胞瘤皮膚轉(zhuǎn)移癌為散在堅(jiān)實(shí)性，藍(lán)色皮下結(jié)節(jié)無(wú)觸痛，可以移動(dòng)局部刮搓后變白并持續(xù)30～60min。類癌腫瘤表現(xiàn)為單個(gè)或多發(fā)性真皮或皮下結(jié)節(jié)，可有疼痛。來(lái)自Merkel細(xì)胞癌的皮膚轉(zhuǎn)移癌通常為堅(jiān)實(shí)性淡紅色非潰瘍性結(jié)節(jié)，直徑0.4～0.8cm。甲狀腺癌皮膚轉(zhuǎn)移癌為肉色或紫紅色皮膚結(jié)節(jié)常累及頭部和腹部。
神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 - 主要特征
胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤
胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤
神經(jīng)母細(xì)胞瘤皮膚轉(zhuǎn)移癌表現(xiàn)為成簇具有許多核分裂象的小嗜堿性細(xì)胞，形成玫瑰花結(jié)狀位于纖細(xì)原纖維性嗜酸性基質(zhì)中類癌皮膚轉(zhuǎn)移癌位于真皮及皮下脂肪層，由具有圓形核和透明或嗜酸性胞漿，大小和形狀一樣的細(xì)胞排列成島嶼狀、巢狀和索狀構(gòu)成。
Merkel細(xì)胞皮膚轉(zhuǎn)移癌由具有小皰狀核小量胞漿和許多核分裂象的圓形嗜堿性細(xì)胞，成簇排列或形成吻合索或片狀腫瘤細(xì)胞大小和形狀一致甲狀腺乳頭狀癌皮膚轉(zhuǎn)移癌由導(dǎo)管乳頭結(jié)構(gòu)所構(gòu)成偶有沙瘤體和暗的嗜酸性膠樣物質(zhì)。
濾泡性甲狀腺癌皮膚轉(zhuǎn)移癌呈小梁和濾泡狀，伴有腔內(nèi)膠樣物質(zhì)。甲狀腺髓癌皮膚轉(zhuǎn)移癌由片狀多角形或豐滿的梭狀細(xì)胞位于纖維血管性基質(zhì)中構(gòu)成，基質(zhì)中常含有淋巴細(xì)胞和淀粉樣物質(zhì)。
Merkel細(xì)胞癌具有神經(jīng)內(nèi)分泌和上皮分化二者的特點(diǎn)，它們有獨(dú)特的核旁和核附近的球狀染色型類似細(xì)胞質(zhì)包涵體和核周圍小圓點(diǎn)，用低分子重角蛋白抗體如AE-1，CAM-5.2和神經(jīng)細(xì)絲染色可以看到。Merkel細(xì)胞癌上皮膜抗原，嗜鉻粒蛋白，神經(jīng)細(xì)絲和NSE染色也呈陽(yáng)性，但S-100蛋白，癌胚抗原和白細(xì)胞共同抗原染色為陰性肺轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞癌用低分子重細(xì)胞角蛋白染色呈彌漫性核周點(diǎn)樣外觀，用抗神經(jīng)細(xì)絲抗體染色則呈程度不一點(diǎn)狀外觀。
雖然Merkel癌用CEA染色呈陰性反應(yīng)，但約50%的轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞癌CEA染色為陽(yáng)性反應(yīng)乳頭狀和濾泡性甲狀腺癌、甲狀腺球蛋白免疫染色陽(yáng)性，髓性甲狀腺癌、降鈣素染色陽(yáng)性。
神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 - 檢查
可通過測(cè)定嗜鉻黏多肽A及胰多肽有助于診斷以及腫瘤治療效果監(jiān)測(cè)。
神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 - 診 斷
神經(jīng)內(nèi)分泌癌分為類癌(高分化)、不典型類癌(中分化)及小細(xì)胞癌(低分化)。
首先根據(jù)臨床表現(xiàn)，分為定性診斷（檢測(cè)特異性的異常分泌激素水平）和定位診斷（各種影像學(xué)檢查）。在各種生化指標(biāo)檢測(cè)中，尿5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）對(duì)類癌診斷的敏感性為70%，特異性為90%。尿5-HIAA水平升高與腫瘤大小和類癌性心臟病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，與類癌綜合征的嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)，與腹瀉的發(fā)生和預(yù)后之間的關(guān)系尚不明確。在進(jìn)行24小時(shí)尿5-HIAA測(cè)定時(shí)，應(yīng)注意將尿液置于冰箱或涼爽的地方，以免產(chǎn)生誤差。
鉻粒素A（CgA）水平是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET）的特異性指標(biāo)，臨床最為常用。在正常人或非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中CgA也有輕度升高，但水平較低。血清CgA的敏感性與腫瘤類型、分化程度及大小有關(guān)。且不同實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)結(jié)果也可能會(huì)有所不同。
對(duì)于可疑NET但激素水平輕度升高的患者，建議行促胰液素刺激試驗(yàn)，其敏感性為80%，而鈣刺激試驗(yàn)的敏感性僅為40%。
影像學(xué)檢查是定位診斷的主要方法，還可同時(shí)監(jiān)測(cè)對(duì)治療的反應(yīng)。目前，CT、磁共振成像（MRI）、超聲檢查（US）、內(nèi)鏡超聲（EUS）等檢查尚未被進(jìn)一步評(píng)價(jià)。生長(zhǎng)抑素受體顯像的敏感性可根據(jù)腫瘤的類型而有所不同，其對(duì)于垂體瘤、胃腸胰腺神經(jīng)性內(nèi)分泌腫瘤，敏感性超過75%，但對(duì)胰島素瘤僅為中度敏感（40%～75%）。
NET確診需要組織活檢及病理學(xué)檢測(cè)，主要檢測(cè)NET的特異性標(biāo)志物，同時(shí)Ki67（一種增殖細(xì)胞相關(guān)核抗原）檢測(cè)有助于對(duì)增殖程度和病變分期的判定。
胰腺腫瘤治療前CT片，顯示胰腺體部大腫瘤
正在給患者的胰腺腫瘤作冷凍治療
神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 - 治 療
可分為生物治療、化療和手術(shù)切除。生物治療主要為α干擾素和生長(zhǎng)抑素類似物，在分泌相關(guān)激素的有功能的NET中應(yīng)作為首選治療手段，在無(wú)功能NET治療中的應(yīng)用還處于探討階段。目前最新的一種酪氨酸激酶血管生成抑制劑（mTOR抑制劑）已在國(guó)外上市，應(yīng)用于NET的治療。
化療的主要適應(yīng)證為不能手術(shù)的中低增殖度的惡性胰腺內(nèi)分泌腫瘤，且生物治療失敗。化療方案目前有以下幾種：鏈脲霉素+多柔比星± 5氟尿嘧啶、順鉑+依托泊苷、達(dá)卡巴嗪，其他還有替莫唑胺、奧沙利鉑、卡培他濱等。鏈脲霉素+多柔比星 ± 5氟尿嘧啶方案最主要的并發(fā)癥是急性心梗，據(jù)報(bào)告可達(dá)40%。順鉑+依托泊苷主要用于分化較差的NET，但副作用較多，主要見于肝、腎、消化系統(tǒng)和外周神經(jīng)，每周應(yīng)監(jiān)測(cè)外周血。達(dá)卡巴嗪主要應(yīng)用于生物治療和鏈脲霉素治療失敗的惡性NET，主要副作用為骨髓抑制?？ㄅ嗨麨I和替莫唑胺聯(lián)合應(yīng)用治療胰腺惡性NET?？墒盏捷^好療效，副作用也較小。
作為一種新的治療手段，肽類受體核素放射治療（PRRT）首先要通過國(guó)家的許可，治療前要明確腫瘤具有生長(zhǎng)抑素受體。其禁忌證包括妊娠和哺乳期婦女、肌酐清除率小于40 ml/min、血紅蛋白小于8 g/dl，白細(xì)胞小于2×109/L、血小板小于75×109/L。由于目前尚無(wú)PRRT治療指南，不同地區(qū)和臨床機(jī)構(gòu)采用的劑量也有所不同。
影響治療效果的因素有原發(fā)腫瘤灶的位置、腫瘤分期和增殖指數(shù)，一般來(lái)說(shuō)，原發(fā)胰腺腫瘤、Ⅳ期腫瘤和Ki67陽(yáng)性提示治療效果欠佳。建議每隔3～6個(gè)月，對(duì)治療反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，主要檢測(cè)鉻粒素A和特異性激素指標(biāo)的水平，每6個(gè)月行一次CT或MRI檢查。
安慰劑對(duì)照雙盲隨機(jī)前瞻性研究提示，對(duì)于腸NET以及有功能或無(wú)功能的轉(zhuǎn)移瘤，長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素制劑能明顯延長(zhǎng)腫瘤患者的中位生存期。在對(duì)回腸和結(jié)腸分泌5-羥色胺NET患者2年和5年隨訪中，通過檢測(cè)外周血神經(jīng)激肽A（NKA）和鉻粒素水平可監(jiān)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)，其中NKA較鉻粒素更為敏感，NKA水平升高提示預(yù)后較差，給予干擾素α治療可獲得滿意療效。
可進(jìn)行手術(shù)切除。
預(yù)后：經(jīng)血道或淋巴管轉(zhuǎn)移的多發(fā)性皮膚轉(zhuǎn)移癌，提示病程已晚期，生存期3～12個(gè)月。
復(fù)大特色微創(chuàng)治療
如氬氦刀冷凍治療、微血管介入治療的局部治療與綜合免疫療法的全身治療相結(jié)合，在身體不受創(chuàng)的情況下治療或抑制腫瘤發(fā)展。
