大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma， LCNEC)是罕見(jiàn)的肺部腫瘤，其診斷是根據(jù)高級(jí)別特征(存活腫瘤的有絲分裂相>10個(gè)/2mm2)，以及具有神經(jīng)內(nèi)分泌形態(tài)學(xué)特征和神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物的免疫組化證據(jù)。然而，與手術(shù)切除的腫瘤不同，使用細(xì)胞學(xué)樣本和小的活檢樣本進(jìn)行形態(tài)學(xué)檢查和免疫組化檢查存在問(wèn)題[1-3]。LCNEC不滿足認(rèn)識(shí)較充分的3類神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(類癌、非典型類癌和小細(xì)胞癌)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。LCNEC曾被歸類為大細(xì)胞癌的一種變異型，但2015年版WHO分類將其歸類為肺部神經(jīng)內(nèi)分泌癌。
臨床表現(xiàn)與自然病程LCNEC的臨床表現(xiàn)和自然病程似乎類似于另一種高級(jí)別肺部神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，即小細(xì)胞肺癌(small cell lung carcinoma， SCLC)，但有2個(gè)不同之處：原發(fā)性LCNEC往往是外周型而非中心型；處于疾病早期(Ⅰ-Ⅱ期)的LCNEC比SCLC更常見(jiàn)(約25% vs 不足5%)。因此，更常對(duì)LCNEC患者進(jìn)行腫瘤切除。此外，因?yàn)榛卺樜顧z或小活檢標(biāo)本難以診斷LCNEC，故通常在切除腫瘤后才做出診斷。
多數(shù)研究顯示：LCNEC的生存情況比非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung carcinoma， NSCLC)和其他大細(xì)胞癌要差，但與SCLC類似[1，3]。一項(xiàng)基于監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)及最終結(jié)果(surveillance epidemiology and end results， SEER)數(shù)據(jù)庫(kù)的研究納入1444例僅接受了手術(shù)切除(沒(méi)有進(jìn)行放療、也沒(méi)有關(guān)于化療的信息)的早期患者，研究結(jié)果顯示，與LCNEC和其他大細(xì)胞癌相比，SCLC患者的4年生存率從數(shù)值上看更差[4]。然而，多變量分析顯示，LCNEC與SCLC之間以及LCNEC與其他大細(xì)胞肺癌之間，在總生存率或肺癌特異性生存率方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。考慮到這項(xiàng)分析的局限性，不能因?yàn)檫@項(xiàng)結(jié)果而改變LCNEC預(yù)后相對(duì)較差這一總體印象[1]。
分子譜分析LCNEC的分子譜分析提示，LCNEC與SCLC和NSCLC均有相似性。
例如，對(duì)45例切除的LCNEC腫瘤進(jìn)行靶向新一代測(cè)序(241個(gè)基因)，發(fā)現(xiàn)LCNEC的基因組有兩種主要特征[5]。18例腫瘤(40%)存在TP53基因和RB1基因的并發(fā)突變(43例腫瘤中的18例，占42%)，以及其他常見(jiàn)于SCLC的基因突變，如MYCL基因擴(kuò)增；這樣的腫瘤稱為SCLC樣。25例腫瘤(55%)不存在TP53/RB1基因的并發(fā)突變，但存在常見(jiàn)于NSCLC的基因突變，包括KRAS、STK11和KEAP1基因的突變，以及存在發(fā)生于腺癌的分化標(biāo)志物表達(dá)。然而，后一組LCNEC(稱為NSCLC樣)也存在NOTCH1-4基因的頻繁突變，這類似于SCLC。盡管該研究的病例數(shù)量少，并且還需要在更大的數(shù)據(jù)集和前瞻性臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證上述結(jié)果，但LCNEC的分子譜分析最終可能指導(dǎo)針對(duì)LCNEC的治療選擇。
治療方法由于LCNEC非常罕見(jiàn)，尚無(wú)臨床試驗(yàn)確定了針對(duì)局限性或晚期LCNEC的最佳治療方法[1]。針對(duì)LCNEC治療推薦根據(jù)的是從NSCLC和SCLC患者的治療方法外推而來(lái)，以及已發(fā)表的文獻(xiàn)(主要為回顧性)。
一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期試驗(yàn)納入29例采用依托泊苷/順鉑進(jìn)行治療的患者，還總結(jié)了已發(fā)表的關(guān)于化療用于Ⅳ期LCNEC的回顧性經(jīng)驗(yàn)，其數(shù)據(jù)表明LCNEC與SCLC的主要有效性終點(diǎn)結(jié)果相近，但總緩解率除外，LCNEC患者的總緩解率(34%)低于SCLC患者(約60%)[6]。
LCNEC比其他類型NSCLC的預(yù)后差，因此輔助化療或許最有可能改善生存情況。一項(xiàng)綜述和幾項(xiàng)小型前瞻性研究總結(jié)了支持輔助化療的數(shù)據(jù)。[1，7-9]。
總結(jié)
●只要條件允許，早期大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(LCNEC)患者需進(jìn)行外科手術(shù)切除。
?與其他類型的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)相比，LCNEC的預(yù)后較差，因此輔助化療或許最有可能改善LCNEC患者的生存情況[1，7-9]。我們的方法是采用小細(xì)胞肺癌(SCLC)的方案，如依托泊苷聯(lián)合一種鉑類化合物、持續(xù)4個(gè)周期。
?不推薦將預(yù)防性腦照射作為對(duì)LCNEC患者的常規(guī)治療；然而，這一問(wèn)題需要進(jìn)行前瞻性研究。有限的回顧性資料顯示，LCNEC復(fù)發(fā)患者的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率與廣泛期SCLC患者的相近[1]。
●對(duì)于切除腫瘤后縱隔淋巴結(jié)陽(yáng)性(Ⅲ期)的患者和不能進(jìn)行切除的Ⅲ期腫瘤患者，我們的方法是：依托泊苷+順鉑化療聯(lián)合放療，之后繼續(xù)完成共4個(gè)周期的化療；與局限期SCLC的治療相同。
●對(duì)于Ⅳ期腫瘤患者，我們的方法是采用標(biāo)準(zhǔn)的SCLC治療方案(依托泊苷+一種鉑類)、治療4-6個(gè)周期。
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